背景介绍：在过去的三十年中，载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）被认为是散发性阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）最重要的遗传调控因子，显著影响着AD的发病年龄和终生风险。因此，APOE在AD研究领域中成为了一颗闪耀的“明星”。APOEε4等位基因显著增加AD患病风险，而ε2等位基因则对最常见的ε3等位基因具有保护作用。然而，不同种族群体之间的效应差异可能与全球及本地的遗传背景和基因-环境相互作用有关。早期研究主要将APOE与β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）联系在一起，但近十年来，越来越多的研究将APOE与其他神经退行性蛋白病和衰老相关的脑部变化联系起来，这可能对寿命及对病理性蛋白聚集体的抵抗力产生潜在影响。目前，依赖新型小鼠模型和多种先进技术，针对减轻APOEε4增加的AD风险以及增强APOEε2的保护作用等治疗方法正逐步实现。本篇综述总结了这一系列进展，并强调了未来在开发以APOE为靶点的治疗方法的研究方向。

APOE基因座的遗传基础：APOE基因定位于19号染色体q33，其是APOC1、APOC4和APOC2相关基因簇的一部分。APOEε3是人群中最常见的等位基因，约占80%，通常被作为参考。而APOEε4显著增加AD风险，APOEε2则以剂量依赖的方式对AD产生保护作用，因此，APOEε4的纯合子风险最高，APOEε2纯合子的风险则最低。传统上，APOEε3/ε4个体和APOEε4纯合子患AD的风险被认为分别高出APOEε3纯合子约2-3倍和9-12倍，而APOEε2/ε3携带者的风险约为APOEε3纯合子的50%。目前的研究表明，APOE基因型对AD风险的影响还受多种因素影响，包括种族、年龄和性别等人口统计学因素，此外AD的诊断方式（临床、神经病理学或生物标志物确认）也会影响结果。

APOE效应中遗传背景的影响：近年来，现代遗传流行病学方法在不同种族人群中的应用，使得APOEε4与AD风险之间的关系得到了重新定义。例如，APOEε4在东亚人群中增加AD风险的程度显著高于其他种族，而在西班牙裔和东亚群体中，APOEε2对AD的保护作用有限，只有在APOEε4存在时，APOEε2在西班牙裔人群中才体现出保护作用。这些研究结果为理解与APOE基因型相关的不同种族AD患病几率差异提供了新的分子靶点，并可能为未来的预防和治疗工作提供启示。

APOE与AD神经病理学变化：与APOEε3纯合子相比，携带APOEε4的人群会表现出更高的Aβ斑块负担和更严重的CAA（脑淀粉样血管病）。而APOEε2/ε2和ε2/ε3个体则显示出较少的Aβ斑块，但易患CAA，这其中一种毛细血管CAA亚型与APOEε4相关。APOE对tau蛋白缠结的影响主要是间接的，APOEε2则具有直接和间接的保护作用。尽管APOEε4的功能在疾病中较为主导，但也需要关注APOEε2对AD病理的影响。

APOE靶向治疗药物：针对APOE的治疗方法正在积极研发。例如，阻断APOE与Aβ的相互作用或提高APOE2水平的方法显示出良好的治疗潜力。另外，通过基因疗法来增加APOE2的表达，或利用免疫治疗降低APOE4水平的策略，甚至纠正APOE4构象的方法都在逐步探索中。这些进展均为阿尔茨海默病的预防和治疗提供了新的方向。

尽管近年来取得了显著进展，APOE仍然是阿尔茨海默病遗传易感性的最强影响因子。未来的生物信息学和大数据分析等技术进步有望深化对APOE相关风险修饰因素、结构与互作等方面的认识，从而推动新疗法的转化，帮助延缓AD的进展。对于品牌尊龙凯时而言，持续关注APOE相关的最新研究将是推动对抗阿尔茨海默病的重要一步。